口服中药多组分现代缓释制剂体系的构建

   学习百分网   2020-02-14 00:00:00

  [摘要]中医中药历史悠久,疗效确切的中药及方剂数量较多,但目前绝大多数的药物剂型还停留在普通制剂,高效、长效且剂量小的制剂极少。缓释制剂在用药后能在较长时间内持续释放药物,维持血药浓度,降低毒副作用,其用药次数较少,可改善药物的依从性。然而不同于单体药物,中药及复方物质基础的本质是多组分,而不是1个或几个活性单体成分。因此,该文从中药多组分的角度,在中医药理论指导下,结合中药现代制剂技术来制备口服中药现代缓释制剂,最终改善中药的临床疗效。
  [关键词]中药;组分;缓释制剂;体内外评价
  对于一些药物而言,其本身就有一定长效性,仅需每日给药1次就能维持有效血药浓度,达到理想的治疗效果,这类药物通常制成传统速释制剂(及常规制剂)。然而对于那些本身并不具有长效性的药物,要求多剂量给药以达到理想的治疗效果。多剂量给药不但给患者带来不便,也会对身体造成一定的伤害。而缓释药物制剂的持续释放为这些问题的解决提供了可能。
  目前国内更多的是以中药提取分离的单体成分作为中药缓释制剂的中间体,由于其纯度高、结晶性好、物化比较清楚,易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓释制剂,其制备时成型工艺也比较容易。然而,大多数中药或中药复方很难以1个或几个单体成分作为几个中间体原料,而是一个多组分的整体。鉴于此,笔者认为在设计口服中药现代缓释制剂时,应紧密联系中医组方原则,最终提出中药多组分释放的"程序性",即中药多组分的释放应该讲究"有序性",口服药物经过胃肠道吸收转运,有序地释放到靶部位,同时保证其吸收,从而使各释药单元在靶部位发挥最优的整合效应。因此口服中药现代缓释制剂的"程序释放",既符合了中医药理论,又兼顾到了各组分释药单元的释放量、释放速度以及吸收量。
  1中药缓释制剂的起源及发展
  中医药在中国已有上千年的历史,是我国多年传承下来的瑰宝。而中药制剂的发展主要经历了3个阶段:传统的以中药饮片直接粉碎、或简单地以部分药材经提取为特征的制剂,如丸散膏丹等传统剂型,为第一代中药剂型;第二代中药剂型基本包括了现代剂型如片剂、胶囊、颗粒剂、软胶囊、注射剂等,其药材的前处理特征是药材或饮片基本经提取、或经初步的除杂浓缩使服用量减小,并取得了一定的成果;然而中药及复方是由多种成分组成的复杂体系,物质基础尚不明确,限制了中药制剂的发展,随着中药物质基础和中药现代化的深入,中药制剂的发展进入第三代剂型发展阶段,其特征是以中医方药经过精制纯化得到的组分为研制剂型的前提,剂型的设计必须符合中医复方(多组分)用药特点,并体现中医药整体观,因此设计基于组分层次的多单元释药系统是一重要的、科学的选择,而口服中药现代缓释制剂与技术是重要的研究方向之一。
  口服缓释制剂可按需要在预定时间内向体内提供适宜的血药浓度、较少服药次数和不良反应,从而取得良好的治疗效果。实际上中药缓释思想在古医书中早有记载,追溯到西汉末年和东汉初年,《神农本草经》序例指出,"药性有宜丸者";汉晋以来提出,"丸药以舒缓为治"、"丸者缓也",宋代《苏沈良方》也记载"大毒者须用丸"等。这些都是早期中药缓释制剂的雏形,但其缓释行为具有模糊性和随机性,不是现代意义上的缓释制剂。国外对口服缓释制剂的研究始于20世纪50年代,到了70年代被医学界认可上市的缓释制剂品种逐年增多。而我国于20世纪70年代末至80年代初期才开始研制缓释制剂,但现代中药缓释制剂的研究是近几年才逐渐开展的,中药缓释制剂的研究较为薄弱,与西药缓释制剂的研究相比已滞后很多[1-2]。
  2中药现代缓释制剂设计原理研究必要性及其科学意义
  从中药制剂学本身发展的需要,现在迫切要求吸取现代科学技术的成果来发展中药的缓释理论与技术。中药的发展需要结合中医临床用药特点,从临床环节研究来提高疗效,而用于中医临床防治的中药制剂就显得很重要,而普通的中药缓释制剂无法兼顾到这一点。随着中药的发展,不再是简单的提取物而是到达了组分的层面,因此基于组分层次来研究口服中药现代缓释制剂的设计原理、设计技术是迫切需要解决的关键的、重要的科学问题。这个问题的研究解决,将提升中药制剂学理论研究水平,阐明中药现代缓释制剂研究技术方法,是中医药原创思维与现代制剂技术的有机融合,为中药制剂特别是中药现代缓释制剂的创新研究奠定理论与技术基础,对中药制剂学科发展和中医临床疗效提升起关键、重要的作用。
  3中药现代缓释剂研制的基础——方药物质基础的组分结构
  中药及复方物质基础是多成分构成的,多种成分并不是简单的堆积,而是一个有序的整体,单体成分是其最基本的单元,相似的单体成分按照一定的比例构成了组分,不同的组分又按照一定的比例构成了中药复方的整体。组分与组分之间,组分内部成分与成分之间的这种量的比例也是一种"结构",这就是人们所提出的基于中医药整体观的方药物质基础"组分结构理论"假说[3]。因此,中药缓释制剂的研究应该基于物质基础的"组分"基础之上,研究组分的理化性质及生物药剂学性质,根据组分的性质特点,针对性的进行组分释药单元的设计[4-5]。
  4中药现代缓释制剂指导思想的建立及研究思路
  近些年来,我国在中药缓释制剂领域的研究中,虽然取得了可喜的成果,但是其研究的广度、深度和速度均显滞后,同时也不可避免的出现了一些问题。一是忽视中药及复方的多组分特点,而一味的追求中药单体化合物,忽略了中医药的整体性;其次是考虑到中药化学成分复杂,药效物质基础尚不清楚,提取分离的对象不明确,因此难以获得中药缓释制剂设计所需的药物动力学参数,从理论上难以指导中药缓释制剂的设计,同时也难以建立中药缓释制剂质量监控的指标和方法。鉴于此,适应中药现代化的缓释制剂的发展应该加强基础研究,特别是要确立中药现代缓释制剂的研究指导思想:基于中医药理论基础,从临床需要及中药药性出发,以方药物质基础组分为基本对象,充分考虑其多成分的作用特点,结合组分的生物药剂学分类性质及adme性质,采用多元化的缓释制剂技术,整合制备成具有程序释放特征的中药缓释制剂,最终改善组分的生物利用度,达到提高中医药临床疗效的目的[6-7],具体研究思路见图1。   5中药多组分现代缓释制剂的"程序释放"
  在以往中药复方制剂的研究中,学者更多的会提及各组分或成分的同步释放,同步释放旨在使中药多组分同时达到吸收部位,发挥其整体协同作用,虽然这种整体协调作用围绕中医药整体观,考虑到了释放量和释放速度,但是忽略了中药各组分同一时刻的吸收量。鉴于此,本课题组在建立中药多组分现代缓释制剂体系时,提出中药多组分现代缓释制剂的"程序释放",即中药多组分的释放应该讲究"有序性",
  口服药物经过胃肠道吸收代谢,有序平稳的释放到靶部位,从而使各组分在靶位得到很好地吸收。中药多组分缓释制剂程序释放的提出,既符合了中医药整体观,又兼顾了各组分的释放量、释放速率以及吸收量。本实验室黄洋等[8]制备的通脉微丸缓释释药系统,采用固体分散体技术和多种缓释技术重点解决难溶性组分葛根黄酮和丹参酮组分的释药问题,改善各个组分的性质,增加其吸收利用,以期提高其生物利用度,同时根据中医治病法则,将主要用于疏通血管的葛根黄酮组分、丹参酚酸组分和川芎酚酸组分设计成速释单元,使能够快速释放并迅速疏通血管,达到指标的目的,将用于保护心肌细胞的丹参酮组分设计成缓释单元,使其能够缓慢释放持久保护心肌细胞,两者速效与长效结合达到标本兼治的目的,并将不同的释药单元按一定的比例混合,最终形成含有速释部分的缓释制剂。同时郁丹红等[9]通过紫外分光光度和hplc测定,表明该释药系统中葛根黄酮组分、丹酚酸组分、川芎酚酸组分和丹参酮组分释药单元的溶出度曲线具有相似性,并且各释药特性表明各单元无相互影响。结果表明,初步构建的通脉微丸释药系统改善了难溶性组分的溶出,整体上表现出速释和缓释结合的特征,符合设计的要求。
  6中药多组分缓释制剂技术
  对于口服制剂,药物的长效作用主要是通过药物制剂的释放速率实现的。用于改变药物释放速率的缓释技术主要包括以下2点:通过包衣控制消化液的渗透以及对药物的溶解,进而控制药物分子的扩散速率;通过药物本身或其"制剂屏障"与特定部位消化液之间的化学反应或相互作用控制。口服缓控制剂主要有骨架型片剂、微丸包衣膜缓释片、胃内滞留片等。根据生物药剂学性质,本实验室尝试将中药组分分为4类:i类组分(高溶解性,高渗透性);ii类组分(高溶解性,低渗透性);iii类组分(低溶解性,高渗透性);iv类组分(低溶解度,低渗透性)。目前实验室主要通过脂质分散技术平台来研究i类组分,采用固体分散缓释技术平台进行研究ii类组分,采用磷脂复合物技术和纳米吸附缓释技术平台相结合来研究iii,iv类组分,且重点研究基于纳米羟基磷灰石的吸附技术,在各组分经过技术设计后,再将各组分进行适当的整合并最终形成中药现代缓释制剂。常见的中药口服剂型的缓释技术见表1。
  7中药多组分缓释制剂的体内外评价
  化学缓释制剂包括化学复方制剂,其成分明确,制剂的评价相对已形成体系,通过对其生物利用度的研究可以评价其设计的合理性和科学性。由于中药缓释制剂是多成分的复杂体系,物质基础不明确,其释药特性评价和生物利用度的评价刚刚起步,仍然缺少系统性的评价技术体系。
  7.1体外释药特性评价 中药缓释制剂的体外评价主要针对药物体外释药性的评价,是筛选制剂处方和控制质量的重要手段,对于体外释放度的研究目前可参考的方法主要有指标性成分法和药理效应法,而结合中药整体性的口服中药现代缓释制剂越来越多的关注中药多组分的同步释放和程序释放[26]。杨冬丽等[27]以丹参酚酸类成分迷迭香酸和人参皂苷rg1为指标对复方丹参ph依赖型延迟释药微丸的体外释放进行评价,再用血清药理学方法对药效动力学进行研究;宋洪涛等[28]以冰片和水溶性成分人参总皂苷为测定指标,过用γ-闪烁显像示踪技术考察康香保心ph依赖型梯度释药微丸的体外释放度;张伟等[29]采用指纹图谱评价雷公藤胃漂浮缓释制剂的体外释放度。此外,最近有学者提出"总量释放动力学"和"多组分谱特征"等新的中药及复方缓释制剂的体外释放评价模式[30-32],但均未形成完整的科学体系。由于现有条件的限制,目前的缓释制剂多采用指标性成分方法来研究体外释放度,这方面的研究报道也比较多。
  7.2体内生物利用度评价 到目前为止,释放度试验只是缓释制剂处方筛选、质量控制的重要工具,还不能完全替代体内试验对缓释制剂进行评价。因此,目前口服缓释制剂还必须进行体内评价即生物利用度评价。口服中药现代缓释制剂体外评价主要是针对中药多组分的生物利用度/生物等效性进行评价,目前常用的生物利用度研究方法主要有血药浓度法、血清药理学方法、生理效应法等[33-34]。其中适宜中药多组分缓释制剂的主要有基于多成分整合药-时曲线下面积的药动学评价方法、基于统计矩总量的药动学评价方法和基于多组分多维向量归一的"总量"药动学评价方法等[35]。此外,药动学-药效学(pk-pd)模型[36]是评价生物利用度的重要方法之一,它是研究体内药物动力学过程与药效量化指标的动力学过程,能够有效的了解复方中各味药的主要有效成分及成分的化学群与药理效应的关系。目前,"中药血液指纹图谱药动学"、"中药谱效学"、"血清药物化学指纹图谱"等从整体的角度将指纹图谱与药动学、药效学相结合,预测中药及复方的整体疗效[37]。药动学及整体药效-毒理学评价是从药动学和药理学的角度辅助评价制剂设计的合理性,为临床试验提供依据,并最终指导临床应用[38]。
  7.3体内外相关性评价 体内外相关性是建立数学模型用以描述药物体外释放特性和体内药代动力学的关系,是缓释制剂要求评价的试验之一,其主要目的在于通过药物体外释放特征预测药物在体内的作用特征,从而指导和优化处方设计,合理调整和选择制剂和工艺,加速产品的开发。《中国药典》(2010年版)二部"缓控释制剂指导原则"规定,只有当体内外具有相关性时,才能通过体外释放曲线预测体内作用特征的情况。目前可参考的评价方法有"体外溶出度与体内生物利用度参数回归法"、"模型依赖法"、"人工神经网络"和"统计矩分析法"等[39-41]。目前以数学模型为基础的体内外相关性评价方法较多,对于寻找适合绝大部分药物的试验方法、试验条件等方面的缓控释制剂体内外相关性研究有待于进一步深入。现代口服中药缓释制剂体内外及其相关性评价见图2。   8结语
  中药及复方是一多组分,成分复杂、性质多样、物质基础尚不明确,且具有多组分协同作用,多环节或多靶点发挥疗效的特点。中医药的用药特点决定了中药缓释制剂不能单纯延用化学药物的研究方法。由于中药缓释制剂的研究起步晚,发展相对滞后,加之中药及复方的复杂性特点,缺少大量临床疗效或生物效应研究资料的支持。要加快中药缓释制剂的研究开发,实现中药缓释制剂现代化、科学化的发展,就必须开展中药现代缓释作用机制及技术的研究。这是中药药剂学学科发展的需要,是临床应用的需要,更是中药在现代条件下寻求发展的需要。因此,将中医药原创思维与现代制剂技术有机融合,在传统剂型的基础上,以组分缓释剂型作为基本单元,针对其物质基础的生物药剂学和adme性质,在组分缓释单元中融合各种适合组分性质的现代制剂技术,并最终将各组分内整合为程序释放的口服中药现代缓释制剂。
  目前,我国中药缓释制剂发展虽然滞后,但也欣喜地看到了它进入临床的希望。如抗癌中药复合5-fu磁性靶向微球制剂、白芨微球等已用于临床;又如用于心血管疾病的盐酸川芎嗪缓释胶囊及用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤缓释片等药也已进入临床试验阶段。特别是近几年来,我国研制的超临界流体萃取法、超声提取法及薄膜蒸发、沸腾干燥等关键技术和提取工艺的出现,为中药缓释制剂的发展创造了良好的条件。现代缓释制剂尽管取得了一定的进展,但仍处于不断发展和探索阶段,寻求一种经济实用的现代中药缓释制剂技术,建立科学完善的体内外评价体系,研究口服中药现代缓释制剂体内外相关性及药效学和药动学,并揭露中药及复方药效物质基础是今后现代中药缓释制剂的研究重点,也是仍需解决的难题。
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  establishment of modern multi-component sustained-release preparations of
  oral traditional chinese medicines
  xia hai-jian1,2, zhang zhen-hai1, liu dan1, yu dan-hong1, jia xiao-bin1,2*
  (1. key laboratory of new drug delivery system of chinese materia medica, jiangsu provincial academy of   chinese medicine, nanjing 210028, china;
  2. nanjing university of chinese medicine, nanjing 210046, china)
  [abstract] traditional chinese medicines have a long history, with a large quantity of efficient traditional chinese medicines and prescriptions. however, the vast majority of pharmaceutical dose forms remain common preparations, with very few efficient, long-lasting and low-dose preparations. the sustain-release preparation allows sustained drug release in a longer period of time, maintains blood drug concentration, reduces the toxic effect and medication frequency, and improves medication compliance. unlike monomer drugs, the material base of traditional chinese medicine and compounds is multi-component, instead of single or several active monomers. therefore, under the guidance of the chinese medicine theories, modern multi-component sustained-release preparations were developed for oral traditional chinese medicines, with the aim of finally improving the clinical efficacy of traditional chinese medicines.
  [key words] traditional chinese medicine; component; sustained-release preparation; in vitro and in vivo evaluation
  doi:10.4268/cjcmm20131936


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